Natália Arruda da Ponte Lopes¹, Ylana Mara Santiago Galdino Portela¹, Robério Dias Leite², Michelle Rodrigues Pinheiro³, Luana Duarte Wanderley Cavalcante⁴, Gláucia Maria Lima Ferreira⁵. 

1. Médica Pediatra. Programa de Residência Médica em Infectologia Pediátrica do Hospital São José de Doenças Infecciosas, Escola de Saúde Pública, Fortaleza, Ceará. 2. Médico Infectologista Pediátrico do Hospital São José de Doenças Infecciosas. Professor de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará. Doutor em Pediatria e Ciências Aplicadas à Pediatria. 3. Médica Infectologista Pediátrica do Hospital Universitário Walter Cantídio. 4. Enfermeira da Maternidade Escola Assis Chateaubriand. Doutora em Enfermagem pela Universidade Federal do Ceará. 5. Médica Infectologista Pediátrica do Hospital São José de Doenças Infecciosas. Supervisora da Residência Médica de Infectologia Pediátrica do Hospital São José de Doenças Infecciosas.

INTRODUÇÃO

No final de abril de 2020, o Sistema Nacional de Saúde Inglês emitiu um alerta relatando a identificação de uma nova apresentação clínica em crianças e adolescentes, possivelmente associada à Covid-19 (doença causada pelo novo coronavírus). Relatórios publicados desde o início de sua apresentação fortalecem a hipótese de que ela seja uma complicação rara de Covid-19 em crianças^1,2.

Os pacientes apresentaram uma síndrome inflamatória multissistêmica, com manifestações clínicas e alterações dos exames complementares semelhantes às observadas na doença de Kawasaki (DK), Síndrome de Ativação Macrofágica (SAM) e síndrome do choque tóxico^3,4. Essa condição foi denominada Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica (SIM-P), temporalmente associada à Covid-19, síndrome hiperinflamatória pediátrica ou choque hiperinflamatório pediátrico^2,3.

No Brasil, em julho de 2020, o Ministério da Saúde implantou o monitoramento nacional da ocorrência de SIM-P e, através da Secretaria de Vigilância em Saúde, iniciou o monitoramento do fluxo de informações das notificações da SIM-P em todo o País, por meio da Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações⁴. 

A literatura sobre SIM-P, assim como a compreensão a respeito do espectro clínico completo desta síndrome, ainda está evoluindo. Ressalta-se a importância de novos estudos envolvendo esta temática que aprimorem a prática clínica e consolidem os cuidados pediátricos baseados em evidências.

Este trabalho teve como objetivo caracterizar a epidemiologia, apresentação clínica, critérios diagnósticos, achados laboratoriais e de imagem, fisiopatologia e tratamento desta doença emergente, com risco de gravidade e potencialmente associada à Covid-19.

METODOLOGIA

Revisão de literatura elaborada a partir de pesquisa de dados com relevância estatística publicados nas seguintes bases eletrônicas: PubMed, CAPES e UpToDate. Também foram utilizadas publicações de fontes oficiais reconhecidas nacionalmente, como Ministério da Saúde e Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP), e internacionalmente, incluindo Organização Mundial da Saúde (OMS) e Academia Americana de Pediatria, sobre síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica temporalmente associada à Covid-19.

Foram buscados textos publicados entre abril de 2020 e abril de 2021 e escolhidas as publicações consideradas mais relevantes (por maior tamanho da amostra e maior detalhamento clínico dos casos). As palavras-chave utilizadas foram: síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica, hiperinflamação multissistêmica, Covid-19 e suas correspondentes em inglês, sendo incluídos artigos indexados originais, definições, consensos e diretrizes envolvendo aspectos epidemiológicos, diagnósticos, fisiopatológicos e terapêuticos desta doença. 

DISCUSSÃO

Os relatórios iniciais sobre SIM-P surgiram no Reino Unido em abril de 20202. Desde então, foram publicados relatos de crianças afetadas de forma semelhante em outras partes do mundo, incluindo Canadá, Estados Unidos, vários países da Europa e África do Sul^1,3,5,6. Surpreendentemente, houve poucos relatos de SIM-P na China e em outros países com altas taxas de Covid-19 no início da pandemia³. 

Dados observacionais apontam que a SIM-P seja uma síndrome pós-infecciosa, pois, na maioria dos casos, os sintomas iniciam de três a quatro semanas após a infecção aguda pelo novo coronavírus, também denominado Coronavírus ² da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Muitas crianças afetadas apresentam teste de reação em cadeia de polimerase (PCR) negativo para SARS-CoV-2, mas têm sorologia positiva, um achado que apoia ainda mais a hipótese de que a SIM-P esteja relacionada à desregulação imunológica que ocorre após a infecção aguda ter passado. No entanto, algumas crianças apresentam teste de PCR positivo na vigência de SIM-P³.

A criança pode ter sido infectada por um contato assintomático, mas, em alguns casos, nem a criança nem seus cuidadores sabem ter sido infectados. No entanto, ainda faltam evidências robustas que confirmem essa associação¹. 

Embora algumas crianças com SIM-P preencham critérios para DK completa ou incompleta, sua epidemiologia difere da DK clássica. A maioria dos casos ocorreu em crianças mais velhas e adolescentes previamente saudáveis³.

A epidemiologia da SIM-P também difere da observada na doença aguda pelo SARS-CoV-2 em crianças, que tende a ser mais grave em bebês menores de um ano e em crianças com problemas de saúde subjacentes³. 

O risco de desenvolver SIM-P parece variar conforme a raça e a etnia. Crianças negras e hispânicas têm sido afetadas de forma desproporcionalmente maior do que crianças asiáticas, as quais respondem por pequeno número de casos³. 

O quadro clínico da SIM-P inclui febre persistente, com duração média de quatro a seis dias, e sintomas inespecíficos, como dor abdominal, diarreia, vômitos, erupção cutânea, conjuntivite, envolvimento de membrana mucosa (edema e fissura de lábios, língua em framboesa), sintomas neurocognitivos (cefaleia, letargia, confusão mental), sintomas respiratórios, odinofagia, mialgia, edema de mãos e/ou pés e linfadenopatia (tabela 1)³, podendo evoluir para insuficiência circulatória com necessidade de cuidados intensivos^2,4-7. 

Na maior série de casos, que envolveu 186 pacientes com menos de 21 anos de idade, foi evidenciado que a maioria dos pacientes (70%) tinha infecção pelo SARS-CoV-2, antecedente ou concomitante confirmada em laboratório, e a maioria tinha doenças subjacentes documentadas⁵.

Diferentes definições de casos foram usadas em diversos estudos, o que pode explicar parte da variabilidade na frequência relatada desses achados1,3-7. O quadro 1 apresenta os critérios diagnósticos de SIM-P propostos pelo Ministério da Saúde, com base na definição de caso da OMS/ Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), e validada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e Instituto Evandro Chagas4. O quadro 2 traz a definição de caso de SIM-P baseada nos critérios dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC)³. 

Ambas as definições requerem febre (embora difiram quanto à sua duração), pelo menos dois sinais de envolvimento multissistêmico, evidência de infecção ou exposição ao SARS-CoV-2 e exclusão de outras etiologias potenciais. A definição de caso do CDC exige que a criança apresente sintomas graves que indiquem hospitalização, enquanto a definição de caso da OMS não traz essa condição³.

À medida que se aprende mais sobre SIM-P, torna-se evidente que existe um espectro clínico variado de gravidade desta doença (quadro 3)³. Na série inicial de casos publicada, foi amplamente relatada a extremidade mais grave do espectro, resultando em alta incidência de choque, envolvimento miocárdico e insuficiência respiratória^2,3.

Entre as alterações laboratoriais relatadas em várias séries de casos disponíveis, foram evidenciadas contagens anormais de células sanguíneas, incluindo linfocitopenia, neutrofilia, anemia leve e trombocitopenia; marcadores inflamatórios alterados, incluindo proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação, D-dímero, fibrinogênio, ferritina, procalcitonina, interleucina-6 (IL-6); marcadores cardíacos elevados, como troponina e peptídeo natriurético cerebral (BNP); hipoalbuminemia; enzimas hepáticas levemente alteradas; lactato desidrogenase elevada e hipetrigliceridemia (tabela 1)³. Marcadores laboratoriais de inflamação parecem correlacionar-se com a gravidade da doença^2-7. 

    SIM-P inclui um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e um ecocardiograma transtorácico. Os ECGs basais podem ser inespecíficos, embora tenham sido descritos arritmias e bloqueios de ramo. Os achados na ecocardiografia inicial podem incluir dilatação de artéria coronária (que pode progredir para aneurisma e até aneurisma coronário gigante), disfunção sistólica de ventrículo esquerdo e derrame pericárdico³.

A fisiopatologia da SIM-P ainda não é bem compreendida. Estudos sugerem que ela resulte de uma resposta imunológica anormal ao vírus, com algumas manifestações clínicas semelhantes às encontradas na doença de Kawasaki³.

A SIM-P parece ser causada por uma resposta tardia ao SARS-CoV-2. Assemelha-se à doença de Kawasaki complicada pela síndrome de ativação macrofágica, embora tenha características peculiares, como diarreia prodrômica, síndrome de extravasamento capilar (que pode levar à hipotensão e choque) e disfunção miocárdica⁶. 

A DK tem patogênese ainda desconhecida, porém tem como possível etiologia agentes infecciosos, incluindo coronavírus sazonais ou agentes ambientais não especificados, e concomitante influência genética no hospedeiro. Ela causa doença inflamatória em vasos de pequenos e médios calibres, costuma acometer crianças menores de cinco anos e sua complicação mais grave é o desenvolvimento de aneurismas coronários, podendo manifestar-se com formas graves de choque ou com critérios para síndrome de ativação macrofágica. A SAM é uma rara complicação de doenças autoinflamatórias e autoimunes que se desenvolve em 1,1% a 1,9% dos pacientes com DK, sendo caracterizada por trombocitopenia e níveis séricos elevados de ferritina e aspartato aminotransferase⁶. 

Embora DK e SIM-P possam ter características semelhantes, com predominância do envolvimento cardiovascular, a natureza desse envolvimento parece diferir entre as duas síndromes. Na SIM-P foi observado um subfenótipo mais comum, com envolvimento cardiovascular mais grave e requerendo uso de vasopressor ou drogas vasoativas, mais frequente em crianças maiores de cinco anos e adolescentes⁵. 

O tratamento ideal para os casos de SIM-P ainda não é totalmente conhecido. Crianças e adolescentes com sinais e sintomas sugestivos desta síndrome que estejam em bom estado geral, e com exames laboratoriais que não indiquem quadro inflamatório e cardiológico, configuram um quadro leve, podendo ser acompanhados ambulatorialmente, com reavaliação em 24 a 48 horas⁴4,7.

Pacientes com quadros moderados a graves de SIM-P e aqueles em risco de complicações devem ser internados em hospital. Isso inclui qualquer um dos seguintes: sinais vitais anormais (taquicardia, hipotensão arterial), choque séptico, desconforto respiratório, evidência de envolvimento cardíaco, características de DK (completa ou incompleta), alterações neurológicas (estado mental deprimido, exame neurológico alterado, convulsões), dor abdominal intensa ou vômitos, evidência clínica ou laboratorial de desidratação, evidência laboratorial de lesão renal aguda, lesão hepática ou coagulopatia, condição médica subjacente que possa colocar o paciente em risco aumentado de complicações (como imunodeficiência, doenças cardíacas ou pulmonares)^4,8. 

O tratamento hospitalar deve ser realizado em locais com unidade de terapia intensiva pediátrica e consiste em medidas de suporte ventilatório, inotrópico e fluidoterapia. Antibioticoterapia empírica está indicada de forma imediata em pacientes com choque e sinais de sepse^4,8. A escolha antimicrobiana deve considerar a apresentação clínica e epidemiologia local (ceftriaxona e clindamicina têm sido a associação mais frequentemente utilizada)⁴.

O uso de imunoglobulinas endovenosas (IGEV) deve ser considerado nos pacientes com apresentações moderadas a graves e nos pacientes que preencham critérios completos ou incompletos para DK e/ou SAM. A dose é de 2 g/kg, administrados em infusão contínua de 12 horas. Considerar também seu uso na síndrome do choque tóxico refratária ao tratamento convencional. A IGEV pode ser repetida nos casos refratários à primeira dose^4,7,8. 

Quanto ao uso de corticoides, metilprednisolona é o de escolha para os casos de SIM-P4. Um grande estudo observacional recente demonstrou que o tratamento inicial da SIM-P com IGEV, associado à metilprednisolona, levou à resolução mais precoce da febre em comparação com IGEV sozinha como terapia de primeira linha. A terapia combinada também foi associada a menos complicações agudas graves, como disfunção ventricular esquerda aguda e necessidade de suporte hemodinâmico⁹. 

Nesse estudo, de 106 crianças selecionadas para tratamento, 34 receberam IGEV associada à metilprednisolona e 72 receberam IGEV sozinha como terapia de primeira linha. A dose de IGEV foi de 2 g/kg/dia para todos os pacientes. Um total de 30 dos 34 pacientes em uso dessa associação recebeu metilprednisolona na dose de 0,8 a 1 mg/kg/dose, endovenosa (EV), a cada 12 horas (máximo de 30 mg por 12 horas), durante cinco dias; as quatro crianças restantes receberam um bolus de 15 a 30 mg/kg/dia, EV, de metilprednisolona por três dias. Entre as 34 crianças que receberam a combinação de IGEV e metilprednisolona, três (9%) não responderam ao tratamento. Entre as 72 que receberam IGEV sozinha, 37 (51%) não responderam ao tratamento⁹.

Uma vez que o paciente tenha defervescido e melhorado clinicamente, pode-se fazer a transição da metilprednisolona para uma dose oral equivalente de prednisona ou prednisolona no momento da alta e então reduzir gradualmente a dose ao longo de três a quatro semanas⁸.

O ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado nos casos de SIM-P com manifestações de DK e/ou plaquetose (> 450.000) na dose de 30 a 50 mg/kg/dia, via oral (VO), devendo esta ser prontamente reduzida para 3 a 5 mg/kg/dia (máximo 80 mg/dia), VO, desde que a criança esteja afebril por 48 horas e mantida até a normalização da contagem plaquetária e confirmação de coronárias, sem alterações após pelo menos quatro semanas do diagnóstico⁴. 

A tromboprofilaxia anticoagulante, em combinação com tromboprofilaxia mecânica com dispositivos de compressão sequencial (quando viável), está indicada em crianças hospitalizadas com Covid-19 ou doença relacionada, incluindo SIM-P, que apresentam níveis de D-dímero marcadamente elevados (pelo menos cinco vezes acima do limite superior da normalidade) ou fatores de risco clínicos (pacientes ≥ 12 anos com mobilidade alterada, obesidade, história de trombo, entre outros), sobrepostos para trombose venosa profunda, associados à hospitalização. Para esses pacientes, a opção preferível de tromboprofilaxia anticoagulante (na ausência de contraindicações, como: plaquetas entre 20.000 e 50.000, administração concomitante de AAS em dose > 5 mg/kg/dia, entre outras) é a heparina de baixo peso molecular em baixas doses, via subcutânea, duas vezes ao dia, direcionada para atingir, quatro horas pós-dose, um nível de atividade antifator X ativado (anti-Xa) de 0,2 a 0,5 U/mL. Para crianças clinicamente instáveis ou com insuficiência renal grave, é sugerido uso de heparina não fracionada em baixas doses (por exemplo 10 a 12 U/kg/h) em infusão venosa contínua, visando a uma atividade anti-Xa de 0,1 a 0,35 U/mL, quatro horas pós-dose. Considerar dosagem terapêutica (direcionada para atingir um nível de atividade anti-Xa de 0,5 a 1 U/mL, quatro horas pós-dose) em pacientes com aneurismas coronários gigantes, função sistólica ventricular reduzida e problemas de trombose¹⁰.

Terapias antivirais no manejo da SIM-P ainda são incertas. Os riscos e benefícios da terapia com imunomoduladores, como anakinra, canaquinumabe e tocilizumabe (anti-interleucina-6), ainda não foram adequadamente estabelecidos, sendo esses agentes recomendados dentro de um contexto de estudo clínico^4,8. Um resumo contendo as medidas terapêuticas apresentadas neste trabalho pode ser visto no quadro ⁴.

CONCLUSÕES

Neste artigo, foram abordadas as atuais definições e recomendações diagnósticas e terapêuticas, baseadas nas evidências científicas publicadas até o momento, sobre síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica, uma doença potencialmente grave e fatal, temporalmente associada à Covid-19.

Apesar da mobilização sem precedentes da comunidade científica em resposta à pandemia de Covid-19, os mecanismos responsáveis pelas diferentes manifestações clínicas da SIM-P relacionadas à idade e etnia, assim como o conhecimento dos aspectos fisiopatológicos que possam guiar a terapêutica de forma mais precisa, ainda não estão totalmente elucidados.

Por ser uma entidade clínica relativamente nova, ainda não se conhecem as consequências da SIM-P a longo prazo. É importante que haja acompanhamento dos pacientes acometidos por essa patologia para que, com isso, sejam realizados estudos que propiciem o esclarecimento de aspectos ainda indefinidos relacionados ao diagnóstico, tratamento e prognóstico da SIM-P, a fim de reduzir a morbidade e mortalidade associadas a essa doença.   

Espera-se que esse artigo possa contribuir para divulgação e reconhecimento da SIM-P, através da identificação e correlação do quadro clínico, epidemiológico, laboratorial, imaginológico e fisiopatológico demonstrados até o presente desta doença e, consequentemente, facilitar a abordagem diagnóstica e terapêutica dos pacientes acometidos por esta síndrome.

REFERÊNCIAS

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